Dr Stephen Strange lägger en förbjuden trollformel som öppnar dörren till multiuniversum, och en alternativ version av sig själv, vars existens hotar mänskligheten och är för övermäktig för till och med Dr Strange, Wong och Wanda Maximoff att bekämpa.

Doctor Strange in the Multiverse of Madness innehåller flera sekvenser med effekter i form av blinkande ljus som kan påverka personer som lider av ljuskänslighet i form av t.ex. epilepsi eller andra former av konstaterad ljuskänslighet.